奥拉帕尼(olaparib)、奥拉帕利联合替莫唑胺(temozolomide)医治重复发性小细胞肺癌-

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所属分类:疗效
摘要

小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性癌症,其中聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂具有适度的单药活性。我们在先前医治的SCLC中进行了奥拉帕尼(奥拉帕利)片

  小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性癌症,其中聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂具有适度的单药活性。我们在先前医治的SCLC中进行了奥拉帕尼(olaparib)(奥拉帕利)片剂和替莫唑胺(temozolomide)(OT)组合的I / II期试验。我们在21天周期的第1至7天,建立了奥拉帕尼(olaparib)200 毫克 PO BID与替莫唑胺(temozolomide)每日75 毫克/m2的推荐2期剂量(RP2D),并扩大到50位患病者。确认的总体缓解率(ORR)为41.7%(可评估的20/48);中位无进展生存期(mPFS)为4.2个月;中位总生存期(mOS)为8.5个月。来自试验患病者的患病者异种移植物(PDX)概括了临床OT反应,从而实现了32-PDX联合临床实验。这揭示了炎症反应基因的低基础表达与对OT和标准一线化学疗法的交叉耐受药物性之间的相关联性。这些结果证明了SCLC中有希望的新医治策略,并揭示了那些最有可能应答的肿瘤的分子标记。

  小细胞肺癌(SCLC)约占所有肺癌的15%,是一种高度转移扩散性且临床效果较差的高级神经内分泌癌。 SCLC中最常见的遗传改变是TP53和RB1的失活,并且没有明确的可靶向改变。未经处置的SCLC对细胞毒性化疗高度敏感。一线EP的反应率为50-70%。从完成一线化学疗法(通常给予4至6个周期)到疾病进展的坚持时间,通常称为“铂敏感性”阶段,可预测对二线细胞毒性反应的可能性。但是,第二线设置中的响应率要低得多,大约为5-30%。

  最近,通过抑制聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)靶向DNA损伤修复已成为SCLC中的潜在医治策略。尽管SCLC的特点不是BRCA1 / 2的同源重组(HR)缺乏或突变,但PARP抑制剂在SCLC临床前模型和初期试验中显示出一定的活性。但是,SCRC中PARP抑制剂的单药活性似乎很小。值得注意的是,英国STOMP试验未能显示在维持环境中接受奥拉帕尼(olaparib)医治的患病者的PFS有所改善。

  PARP抑制剂可能与
奥拉帕尼(olaparib)、奥拉帕利联合替莫唑胺(temozolomide)医治重复发性小细胞肺癌-
延长单链(ss)DNA断裂发生率的药品协同作用。从机理上讲,这种结合策略即使在HR和BRCA完整的肿瘤中也得到支持,原理是观察到PARP复合物被困在ssDNA断裂位点会导致修复失败和诱导双链(ds)断裂。在一项随机化的II期临床实验中,在替莫唑胺(temozolomide)中加入PARP抑制剂维利帕利布可提高缓解率,尽管4个月的PFS或mPFS。 ECOG-ACRIN 2511研究表明,在顺铂和依托泊苷中添加维立帕利可改善mPFS,尽管总体生存几率无明显改善。奥拉帕里比帕维唑仑具有更强的PARP捕获活性,在与替莫唑胺(temozolomide)联合使用时,可在维持可控医治窗的同时提供显着的抗癌功效。

  作为一个领域,SCLC研究缺乏进行临床前和临床前研究的可用组织。最初的诊疗断定通常是由稀少的抽吸组织做出的,并且在初始医治后重复进行活检通常超出了医学护理标准。我们以前曾报道过一组患病者的SCLC异种移植(PDX)模型的生成,这些模型概括了患病者肿瘤的基因组特点和对EP的敏感性。在这里,我们开发并测试了奥拉帕尼(olaparib)和替莫唑胺(temozolomide)(OT)在SCLC患病者中的临床活性,然后应用PDX面板来发现可预测对该医治反应的分子标志。

  该试验包括I期剂量递增部分和II期多程度部分。 I期部分是常规的3 + 3剂量递增设计,其主要目的是确定奥拉帕尼(olaparib)片剂和替莫唑胺(temozolomide)联用的建议II期剂量(RP2D),每21-日周期。在第1周期中监控剂量限制毒性。根据协议,一名剂量为3级的患病者无法进行DLT评估,因此被替换。该研究的II期部分是RP2D剂量水平3的剂量扩大,其主要目的是评估通过ORR测得的治疗效果。这是一个多程度的优化设计,可因缺乏功效而提前终止。现如今奥拉帕尼(olaparib)的价钱多少?在哪选购?更多详情可咨询下方【微信:yaodaoyaofang】。

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